View More View Less
  • 1 Semmelweis Egyetem, Budapest, Üllői út 78., 1083
Open access

Absztrakt:

A nukleárisan kódolt POLG-gén fehérjeterméke kulcsszerepet játszik a mitokondriális DNS replikációjának fenntartásában, és hibája különböző súlyosságú, több szervrendszert érintő betegségeket okoz. A klinikai spektrum rendkívül tág, a leggyakrabban előforduló tünetek közé tartozik többek között a ptosis, a myoclonus, az epilepszia, a myopathia, a szenzoros ataxia, a parkinsonizmus, a kognitív hanyatlás és az infertilitás is. Ma már ismert, hogy a Parkinson-kór kialakulása során a mitokondriális diszfunkció is nagy jelentőséggel bír a substantia nigra dopaminerg sejtjeinek elhalásában. Ezért a POLG-génben bekövetkező változások befolyásolhatják a különböző örökletes neurodegeneratív betegségeknek, így a monogénes parkinsonizmusnak a kialakulását is. A Parkinson-kór és a POLG kapcsolatáról azonban még kevés az elérhető információ, és ez idáig a magyar populációra vonatkozó adatok sem álltak rendelkezésünkre. Vizsgálatunk során 67 magyar, a parkinsonizmus tüneteit mutató páciens esetében újgenerációs szekvenálást végeztünk, és a POLG-génben található, potenciálisan káros variánsokat elemeztük. 3 beteg esetében azonosítottunk potenciálisan kóroki eltérést. Közleményünkkel arra szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy a parkinsonizmus differenciáldiagnózisa során az esetleges POLG genetikai érintettségét is figyelembe kell venni. Különösen olyan plusztünetek jelenlétekor, mint az ophthalmoparesis, a nem vascularis típusú fehérállományi laesiók, a pszichiátriai komorbiditás és a tünetek viszonylag korai indulása. Korábbi irodalmi adatok és saját tapasztalataink alapján összefoglaltuk a POLG-asszociált parkinsonizmus lehetséges diagnosztikai megközelítését is. Orv Hetil. 2020; 161(20): 821–828.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • 1

    Luoma P, Melberg A, Rinne JO, et al. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase γ mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet 2004; 364: 875–882.

  • 2

    Reeve AK, Krishnan KJ, Elson JL, et al. Nature of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons. Am J Hum Genet. 2008; 82: 228–235.

  • 3

    Hsieh PC, Wang CC, Tsai CL, et al. POLG R964C and GBA L444P mutations in familial Parkinson’s disease: case report and literature review. Brain Behav. 2019; 9: e01281.

  • 4

    DeBalsi KL, Longley MJ, Hoff KE, et al. Synergistic effects of the in cis T251I and P587L mitochondrial DNA polymerase γ disease mutations. J Biol Chem. 2017; 292: 4198–4209.

  • 5

    Chen C, Turnbull DM, Reeve AK. Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s disease – cause or consequence? Biology (Basel) 2019; 8: 38.

  • 6

    Tan SH, Karri V, Tay NW, et al. Emerging pathways to neurodegeneration: dissecting the critical molecular mechanisms in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease. Biomed Pharmacother. 2019; 111: 765–777.

  • 7

    Luoma PT, Eerola J, Ahola S, et al. Mitochondrial DNA polymerase gamma variants in idiopathic sporadic Parkinson disease. Neurology 2007; 69: 1152–1159.

  • 8

    Bender A, Krishnan KJ, Morris CM, et al. High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease. Nat Genet. 2006; 38: 515–517.

  • 9

    Schapira AH, Gegg M. Mitochondrial contribution to Parkinson’s disease pathogenesis. Parkinsons Dis. 2011; 2011: 159160.

  • 10

    Delgado-Alvarado M, de la Riva P, Jiménez-Urbieta H, et al. Parkinsonism, cognitive deficit and behavioural disturbance caused by a novel mutation in the polymerase gamma gene. J Neurol Sci. 2015; 350: 93–97.

  • 11

    Tzoulis C, Tran GT, Schwarzlmüller T, et al. Severe nigrostriatal degeneration without clinical parkinsonism in patients with polymerase gamma mutations. Brain 2013; 136: 2393–2404.

  • 12

    Balicza P, Grosz Z, Bencsik R, et al. Significance of whole exome sequencing in the diagnostics of rare neurological diseases – own experiences through a case presenting with ataxia. [A teljesexom-szekvenálás jelentősége a ritka neurológiai betegségek diagnosztikájában – saját tapasztalatok egy ataxiás eset kapcsán.] Orv Hetil. 2018; 159: 1163–1169. [Hungarian]

  • 13

    Mihály Zs, Győrffy B. Next generation sequencing technologies (NGST) development and applications. [Következő generációs szekvenálási technológiák kifejlődése és alkalmazásai.] Orv Hetil. 2011; 152: 55–62. [Hungarian]

  • 14

    Murgai AA, Jog MS. Can heterozygotes of autosomal recessive disorders have clinical manifestations? Mov Disord. 2018; 33: 1368–1369.

  • 15

    Ylönen S, Ylikotila P, Siitonen A, et al. Variations of mitochondrial DNA polymerase γ in patients with Parkinson’s disease. J Neurol. 2013; 260: 3144–3149.

  • 16

    Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015; 30: 1591–1601.

  • 17

    Molnár MJ, Bencsik P. Establishing a Neurological-Psychiatric Biobank: Banking, informatics, ethics. Cell Immunol. 2006; 244: 101–104.

  • 18

    Van der Auwera GA, Carneiro MO, Hartl C, et al. From FastQ data to high-confidence variant calls: the genome analysis toolkit best practices pipeline. Curr Protoc Bioinform. 2013; 43: 11.10.1–11.10.33.

  • 19

    Cingolani P, Platts A, Wang LL, et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3. Fly (Austin) 2012; 6: 80–92.

  • 20

    Landrum MJ, Lee JM, Benson M, et al. ClinVar: public archive of interpretations of clinically relevant variants. Nucleic Acids Res. 2016; 44: D862–D868.

  • 21

    Liu X, Jian X, Boerwinkle E. dbNSFP v2.0: a database of human non-synonymous SNVs and their functional predictions and annotations. Hum Mutat. 2013; 34: E2393–E2402.

  • 22

    Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17: 405–423.

  • 23

    Kearney HM, Thorland EC, Brown KK, et al. American College of Medical Genetics standards and guidelines for interpretation and reporting of postnatal constitutional copy number variants. Genet Med. 2011; 13: 680–685.

  • 24

    Zabalza R, Nurminen A, Kaguni LS, et al. Co-occurrence of four nucleotide changes associated with an adult mitochondrial ataxia phenotype. BMC Res Notes 2014; 7: 883.

  • 25

    Hynynen J, Pokka T, Komulainen-Ebrahim J, et al. Variants p.Q1236H and p.E1143G in mitochondrial DNA polymerase gamma POLG1 are not associated with increased risk for valproate-induced hepatotoxicity or pancreatic toxicity: a retrospective cohort study of patients with epilepsy. Epilepsia 2018; 59: 2125–2136.

  • 26

    Aitken H, Gorman G, McFarland R, et al. Clinical reasoning: blurred vision and dancing feet: restless legs syndrome presenting in mitochondrial disease. Neurology 2009; 72: e86–e90.

  • 27

    Davidzon G, Greene P, Mancuso M, et al. Early-onset familial parkinsonism due to POLG mutations. Ann Neurol. 2006; 59: 859–862.

  • 28

    Young MJ, Copeland WC. Human mitochondrial DNA replication machinery and disease. Curr Opin Genet Dev. 2016; 38: 52–62.

  • 29

    Orsucci D, Caldarazzo Ienco E, Mancuso M, et al. POLG1-related and other “mitochondrial Parkinsonisms”: an overview. J Mol Neurosci. 2011; 44: 17–24.

  • 30

    Synofzik M, Asmus F, Reimold M, et al. Sustained dopaminergic response of parkinsonism and depression in POLG-associated parkinsonism. Mov Disord. 2010; 25: 243–245.

  • 31

    Wilcox RA, Churchyard A, Dahl HH, et al. Levodopa response in Parkinsonism with multiple mitochondrial DNA deletions. Mov Disord. 2007; 22: 1020–1023.

  • 32

    Lill CM. Genetics of Parkinson’s disease. Mol Cell Probes 2016; 30: 386–396.

  • 33

    Lunati A, Lesage S, Brice A. The genetic landscape of Parkinson’s disease. Rev Neurol (Paris). 2018; 174: 628–643.

  • 34

    Tang S, Wang J, Lee NC, et al. Mitochondrial DNA polymerase mutations: an ever expanding molecular and clinical spectrum. J Med Genet. 2011; 48: 669–681.

  • 35

    Scuderi C, Borgione E, Castello F, et al. The in cis T251I and P587L POLG1 base changes: description of a new family and literature review. Neuromuscul Disord. 2015; 25: 333–339.

  • 36

    Burusnukul P, de los Reyes EC. Phenotypic variations in 3 children with POLG1 mutations. J Child Neurol. 2009; 24: 482–486.

  • 37

    Blok MJ, van den Bosch BJ, Jongen E, et al. The unfolding clinical spectrum of POLG mutations. J Med Genet. 2009; 46: 776–785.

  • 38

    Harris MO, Walsh LE, Hattab EM, et al. Is it ADEM, POLG, or both? Arch Neurol. 2010; 67: 493–496.

  • 39

    Da Pozzo P, Cardaioli E, Rubegni A, et al. Novel POLG mutations and variable clinical phenotypes in 13 Italian patients. Neurol Sci. 2017; 38: 563–570.

  • 40

    Phillips J, Courel S, Rebelo AP, et al. POLG mutations presenting as Charcot–Marie–Tooth disease. J Peripher Nerv Syst. 2019; 24: 213–218.

  • 41

    Horvath R, Hudson G, Ferrari G, et al. Phenotypic spectrum associated with mutations of the mitochondrial polymerase gene. Brain 2006; 129: 1674–1684.