A JAK-kináz működése egyes, sejtfelszíni receptorokhoz kötött jelátviteli útvonalak központi eleme (JAK/STAT útvonal), a fiziológiás sejtaktiváció közvetítője. Közvetítő hatása a myeloid eredetű sejtekben, elsősorban macrophagokban, neutrophil granulocytákban, illetve a thrombocytákban is szükséges a nem specifikus gyulladásos reakció elindításához. A jelátviteli útvonal kóros aktivációja a krónikus myeloproliferativ neoplasiákban az egyik leggyakoribb genetikai eltérés és a fokozott myelo- és thrombopoesis egyik jól ismert ’driver’ mechanizmusa. A myeloproliferativ neoplasiák diagnosztikájához a szerzett patogén JAK2-mutációk (elsősorban a V617F variáns) kimutatása is hozzátartozik. Ismertté vált ugyanakkor, hogy a génhiba – más, ritkább eltérések mellett – akár hosszú ideig fennállhat jelentős hematológiai eltérések nélkül. Ezt az állapotot klonális haemopoesisnek nevezik. A variáns JAK2 újabb megfigyelések szerint a myeloid eredetű sejtek funkciójára ebben a helyzetben is komoly aktiváló hatást fejthet ki, és meggyőző összefüggéseket mutattak ki a gyulladásos háttérrel rendelkező cardiovascularis szövődményekkel kapcsolatosan. A klonális JAK2-eltérés, valamint az ischaemiás szívbetegség, illetve a hasi aortaaneurysma kialakulása között is jelentős összefüggések mérhetők. Mára egyértelmű, hogy az atheromaképződés és a következményes coronariasclerosis kialakulása egy komplex thromboinflammatoricus folyamat következménye, és jelentős mértékben függ többek között a JAK2 mediálta szöveti macrophag–granulocyta interakcióktól. Közleményünkben a fokozott kockázat hátterében húzódó mechanizmusokat és a rendelkezésre álló legújabb ismereteket elemezzük. Orv Hetil. 2024; 165(23): 883–890.
The JAK/STAT pathway has a central physiological role in the differentiation and effector function of cells of myeloid origin, such as macrophages, neutrophils as well as megakaryocytes, and thus, it contributes to the intensity of the non-specific inflammatory reaction. The pathological activation of the signaling pathway by the V617F variant of the JAK2 gene is a frequent change in myeloproliferative neoplasias serving as a driver mechanism leading to overproliferation of the hemopoetic lineages. However, long-term genetic testing demonstrated the occurrence of JAK2 and other pathogen variants also in the absence of significant clinical changes, a condition called as clonal hemopoesis. The effect of pathogenic JAK2 on cell function, including the inflammatory processes, has been intensively studied also in clonal hemopoesis without manifest myeloproliferative neoplasias. The long-term persistance of the variant V617F could be associated with increased cardiovascular risk, expressed by the high prevalence of ischemic heart disease and aortic atheromatosis. This relation goes back to the molecular pathogenesis of atheroma formation, today principally considered as a complex process of subacute thromboinflammatory events. This hypothesis and the latest findings on JAK2-driven cardiovascular pathology are the subjects of this overview. Orv Hetil. 2024; 165(23): 883–890.
Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene 2013; 32: 2601–2613.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005; 352: 1779–1790.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022; 140: 1200–1228.
Rolles B, Mullally A. Molecular pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Curr Hematol Malig Rep. 2022; 17: 319–329.
Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2023; 98: 1465–1487.
Kleppe M, Kwak M, Koppikar P, et al. JAK-STAT pathway activation in malignant and nonmalignant cells contributes to MPN pathogenesis and therapeutic response. Cancer Discov. 2015; 5: 316–331.
Li N, Chen M, Yin, CC. Advances in molecular evaluation of myeloproliferative neoplasms. Semin Diagn Pathol. 2023; 40: 187–194.
Rajnai H, Bödör Cs, Reiniger L, et al. Novel method in diagnosis of chronic myeloproliferative disorders – detection of JAK2 mutation. [Új lehetőség a krónikus myeloproliferativ betegségek diagnosztikájában – a JAK2 mutáció kimutatása.] Orv Hetil. 2006; 147: 2175–2179. [Hungarian]
Andrikovics H, Szilvási A, Meggyesi N, et al. Role of the activating mutation Val617Phe of Janus kinase 2 gene in myeloproliferative diseases and significance of its detection. [A 2-es típusú Janus tirozin kináz Val617Phe aktiváló pontmutáció szerepe és kimutatásának jelentősége myeloproliferatív szindrómában.] Orv Hetil. 2007; 148: 203–210. [Hungarian]
Iványi JL, Marton, E, Plander M. Significance of the JAK2V617F mutation in patients with chronic myeloproliferative neoplasia. [A JAK2V617F-mutáció jelentősége krónikus myeloproliferativ neoplasiás betegeinkben.] Orv Hetil. 2011; 152: 1795–803. [Hungarian]
Dombi P, Illés Á, Demeter J, et al. Hungarian Philadelphia negative chronic myeloproliferative neoplasia registry. Evaluation of the polycythemia vera patients. [Philadelphia-negatív krónikus Myeloproliferativ Neoplasia Magyarországi Regiszter. Polycythaemia verás betegeink adatainak elemzése.] Orv Hetil. 2017; 158: 901–909. [Hungarian]
Perner F, Perner C, Ernst T, et al. Roles of JAK2 in aging, inflammation, hematopoiesis and malignant transformation. Cells 2019; 8: 854.
Satriotomo I, Bowen KK, Vemuganti R. JAK2 and STAT3 activation contributes to neuronal damage following transient focal cerebral ischemia. J Neurochem. 2006; 98: 1353–1368.
Zhong Y, Gu L, Ye Y, et al. JAK2/STAT3 axis intermediates microglia/macrophage polarization during cerebral ischemia/reperfusion injury. Neuroscience 2022; 496: 119–128.
Hasselbalch HC, Bjørn ME. MPNs as inflammatory diseases: the evidence, consequences, and perspectives. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 102476.
Hermouet S, Bigot-Corbel E, Gardie B. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: role and mechanisms of chronic inflammation. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 145293.
Quintás-Cardama A, Verstovsek S. Molecular pathways: JAK/STAT pathway: mutations, inhibitors, and resistance. Clin Cancer Res. 2013; 19: 1933–1940.
Singh I, Singh A. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential: current understanding and future directions. Curr Oncol Rep. 2023; 25: 539–547.
Steensma DP. Clinical consequences of clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Blood Adv. 2018; 2: 3404–3410.
Papa V, Marracino L, Fortini F, et al. Translating evidence from clonal hematopoiesis to cardiovascular disease: a systematic review. J Clin Med. 2020; 9: 2480.
Buscarlet M, Provost S, Zada YF, et al. Lineage restriction analyses in CHIP indicate myeloid bias for TET2 and multipotent stem cell origin for DNMT3A. Blood 2018; 132: 277–280.
Arends CM, Galan-Sousa J, Hoyer K, et al. Hematopoietic lineage distribution and evolutionary dynamics of clonal hematopoiesis. Leukemia 2018; 32: 1908–1919.
Yu Z, Filder TP, Ruan Y, et al. Genetic modification of inflammation and clonal hematopoiesis-associated cardiovascular risk. J Clin Invest. 2023; 133: e168597.
Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017; 377: 111–121.
Sano S, Wang Y, Yura Y, et al. JAK2V617F-mediated clonal hematopoiesis accelerates pathological remodeling in murine heart failure. JACC Basic Trans Sci. 2019; 4: 684–697.
Hultcrantz M, Björkholm M, Dickman PW, et al. Risk for arterial and venous thrombosis in patients with myeloproliferative neoplasms: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2018; 168: 317–325.
Bekendam RH, Ravid K. Mechanisms of platelet activation in cancer-associated thrombosis: a focus on myeloproliferative neoplasms. Front Cell Dev Biol. 2023; 11: 1207395.
Barbui T, Gavazzi A, Sciatti E, et al. Clonal hematopoiesis in myeloproliferative neoplasms confers a predisposition to both thrombosis and cancer. Curr Hematol Malig Rep. 2023; 18: 105–112.
Hasselbalch HC. Perspectives on chronic inflammation in essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: is chronic inflammation a trigger and driver of clonal evolution and development of accelerated atherosclerosis and second cancer? Blood 2012; 119: 3219–3225.
Čokić VP, Mitrović-Ajtić O, Beleslin-Čokić BB, et al. Proinflammatory cytokine IL-6 and JAK-STAT signaling pathway in myeloproliferative neoplasms. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 453020.
Rai S, Grockowiak E, Hansen N, et al. Inhibition of interleukin-1β reduces myelofibrosis and osteosclerosis in mice with JAK2-V617F driven myeloproliferative neoplasm. Nat Commun. 2022; 13: 5346.
Fan W, Cao W, Shi J, et al. Contributions of bone marrow monocytes/macrophages in myeloproliferative neoplasms with JAK2V617F mutation. Ann Hematol. 2023; 102: 1745–1759.
Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1119–1131.
Marnell CS, Bick A, Natarajan P. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP): linking somatic mutations, hematopoiesis, chronic inflammation and cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol. 2021; 161: 98–105.
Sidlow R, Lin AE, Gupta D, et al. The clinical challenge of clonal hematopoiesis, a newly recognized cardiovascular risk factor. JAMA Cardiol. 2020; 5: 958–961.
Coombs CC, Zehir A, Devlin SM, et al. Therapy-related clonal hematopoiesis in patients with non-hematologic cancers is common and associated with adverse clinical outcomes. Cell Stem Cell 2017; 21: 374–382.e4.
Leiva O, Hobbs G, Ravid K, et al. Cardiovascular disease in myeloproliferative neoplasms: state-of-the-art review. JACC CardioOncol. 2022; 4: 166–182.
Gumuser ED, Schuermans A, Cho SM, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential predicts adverse outcomes in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2023; 81: 1996–2009.
Oyama N, Iwamoto T, Doyu K, et al. JAK2 V617F mutation and large cerebral artery disease in patients with myeloproliferative neoplasms. J Atheroscler Thromb. 2023; 30: 1917–1926.
Ferrucci L, Corsi A, Lauretani F, et al. The origins of age-related proinflammatory state. Blood 2005; 105: 2294–2299.
Furman D, Campisi J, Verdin E, et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019; 25: 1822–1832.
Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018; 15: 505–522.
Jánosi A, Pach FP, Uzzoli A, et al. Comparison of the incidence, treatment and prognosis of myocardial infarction in Hungary’s differently developed districts. [A szívinfarktus incidenciája, a betegek ellátásának és prognózisának összehasonlítása Magyarország különböző fejlettségű járásaiban.] Orv Hetil. 2022; 163: 1862–1871. [Hungarian]
Ocsovszky Z, Martos T, Otohal J, et al. Relationship between cardiovascular risk assessment and health behavior in the light of psychosocial factors. Follow-up of the Budakalász Epidemiological Study. [A cardiovascularis rizikóbecslés és az egészség-magatartás kapcsolata pszichoszociális tényezők tükrében. A Budakalász Epidemiológiai Vizsgálat utánkövetése.] Orv Hetil. 2023; 164: 119–131. [Hungarian]